药物逆转阿尔茨海默病小鼠模型（图源：Cell Reports）

长期以来，AD研究主要围绕两大病理标志展开：

• β淀粉样蛋白(Aβ)斑块；

• Tau蛋白神经原纤维缠结。

然而，针对这两条路径的干预，在临床上的回报并不理想。于是，研究团队提出了一个不同的问题：为什么有些人，大脑里同样存在大量病理沉积，却依然保持良好的认知能力？

这类人群被称为NDAN(Nondemented with Alzheimer’s Neuropathology)。答案，可能不在"垃圾蛋白有多少"，而在于大脑是否具备足够的恢复力。

研究将焦点放在了NAD+上。这是细胞能量代谢、线粒体功能、DNA修复和抗应激反应中的关键辅酶。

既往研究发现：

• AD模型大脑中，NAD+水平明显紊乱；

• 但直接补充NAD+前体，存在潜在安全隐患。

于是，本研究的目标转变为：不是简单提高NAD+，而是恢复其生理稳态。

P7C3-A20的作用机制，正是通过激活NAD+合成通路中的限速酶，帮助细胞回到"合理运转区间"。

研究采用了两种机制不同的小鼠模型：

5xFAD小鼠：模拟淀粉样蛋白驱动的阿尔茨海默病(AD)。这类小鼠会早期产生大量Aβ斑块，并伴随tau蛋白异常磷酸化、血脑屏障破坏、神经炎症等一系列病理变化，出现明显的学习和记忆障碍。

PS19小鼠：模拟tau蛋白驱动的AD。这类小鼠过度表达突变的人类tau蛋白(P301S)，形成类似人类的神经原纤维缠结，导致神经元死亡和认知衰退。

实验不仅覆盖疾病早期干预，也纳入了明确进入晚期后的治疗观察。评估体系同样全面：行为学测试、分子生化分析、组织病理、蛋白质组学，以及人脑微血管内皮细胞实验，多维交叉验证。

在经典的莫里斯水迷宫测试中，接受P7C3-A20治疗的晚期AD小鼠，空间学习和记忆能力接近健康对照组；而未治疗组，仍表现出明显障碍。

P7C3-A20保护老年5xFAD小鼠神经元并修复DNA损伤

更重要的是，病理层面的变化并未停留在"表面改善"：

• 淀粉样斑块沉积减少；

• 血脑屏障结构得到修复；

• 星形胶质细胞和小胶质细胞的炎症状态趋于稳定；

• 海马体中新生神经元数量增加。

实验按疾病阶段设置三类干预：

P7C3-A20恢复老年5xFAD小鼠脑功能（图源：Cell Reports）

整个研究过程中，小鼠接受了系统性评估：通过行为学实验(新物体识别、水迷宫、转棒等)检测认知与运动功能；采用生化分析测定NAD⁺水平及Aβ、tau相关指标；

利用组织学方法观察斑块沉积、神经元存活、神经炎症、血脑屏障完整性、DNA损伤与氧化应激；结合海马蛋白质组学解析全局分子变化；并通过细胞实验验证药物在氧化应激条件下对人脑微血管内皮细胞的保护作用。

在PS19模型中，即便处于生命周期后期、Tau病理高度进展的小鼠，其认知功能仍显示出一定程度的回调趋势。

研究并未止步于动物模型。

通过对NDAN人群脑组织的分析发现：他们体内NAD+合成与消耗体系保持平衡，而典型AD患者这一系统则明显失衡。

进一步的跨物种蛋白质组学分析，筛选出多组在人类与小鼠中趋势一致、且在治疗后回归正常的关键蛋白网络，涉及线粒体功能、突触结构、RNA代谢与免疫调控。

‍♀️这为"大脑恢复力"这一概念，提供了分子层面的支持。

研究还发现，

血浆p-tau217水平在治疗后明显下降

AD逆转的分子特征及人类数据关联（图源：Cell Reports）

这为未来的临床监测提供了现实路径：不再依赖频繁且昂贵的脑部影像，而是通过血液指标动态评估疗效。

当然，从基础研究到临床实践，依然存在大量未知：人类AD的病因更加复杂，合并血管、代谢问题的情况非常普遍，这些都需要更严谨的临床试验验证。

很多人第一次读到这样的研究，心里都会闪过一个念头：这离我很远。

但你仔细想想，这项研究并不是发生在某个遥不可及的地方，它诞生在一群接受标准美国医学训练的医生和科研人员手中，他们熟悉疾病的分子机制，也清楚临床世界卡在哪里。

他们知道，阿尔茨海默病的问题，从来不只是斑块清不清得掉，而是大脑是否还有能力，重新站稳。这种思路的差异，往往不是天赋，而是医学训练路径的差异。

在美国医学体系里，

医生被反复训练去问这样的问题：

• 这个病，为什么会这样发展？

• 如果假设错了，是否还有另一条路径？

• 基础研究，能不能回到患者身上？
  

所以你会看到，很多改变叙事方向的研究，不是停留在发现一个新分子，而是一步步把机制、模型、临床可能性连成一条线。

这也是为什么，越来越多医生在职业的某个阶段，会重新审视自己：是只做执行医学的人，还是有能力参与医学方向讨论的人？

而USMLE，恰恰是这条路径的起点。它考的，从来不只是你记住了多少知识点，而是你是否具备理解疾病、拆解研究、连接基础与临床的能力。

它考的，从来不只是你记住了多少知识点，而是你是否具备理解疾病、拆解研究、连接基础与临床的能力。

当你能读懂一项像P7C3-A20这样的研究，你就已经站在了医学变化发生的那一侧。

也许今天，你只是转发了这篇文章。但几年后，你可能会出现在这样的研究团队里，参与的，不只是学习结果，而是定义问题本身。医学的前沿，从来不会等人。但你可以，选择靠近它。这，正是我们持续深耕USMLE培训的原因。

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